1. 연구 배경

괴사성 쇠망（Necroptosis는）일종의 절차적 세포 사멸 방식으로,RIPK3는효소 인산화MLKL은단백질 후 유발, 세포막 파열 및 손상 관련 분자 패턴 방출(DAMPs는), 염증 반응을 일으킨다.전통적인 관점에서는MLKL은주로 세포막에 작용하여 파열을 유도한다. 그러나 최근 연구 결과MLKL은미토콘드리아에 배치할 수도 있지만 아직 기능이 명확하지 않습니다.또한 미토콘드리아DNA는（mtDNA는) 세포 스트레스 상태에서 포질에 방출, 활성화cGAS-STING는통로, 유도I형 인터페론 표현.본 연구는 연구 토론을 목적으로 한다.MLKL은유도 여부mtDNA는해제, 활성화cGAS-STING는통로, 따라서 괴사성 쇠망에서 염증을 촉진하는 작용을 발휘한다.

2. 연구결과

1. 괴사성 쇠망 유도cGAS-STING는의존적Ifnb는표현

연구 결과,L929세포계에서는 괴사성 쇠망을 유도한다 (예를 들어，사용TNF-α+Z-VAD-FMK는) 대폭 상향 조정 가능IFN-β인터페론β) 및 그 자극 유전자(ISG는)의 표현입니다.이 표현은RIPK1은、RIPK3는와MLKL은무결성 및 사용 가능cGAS는、STING는또는TBK1은의 제거 또는 억제에 의해 차단됨은 괴사성 쇠망이 통과됨을 나타낸다cGAS-STING는통로 유도I형 인터페론 표현.

2. 괴사성 쇠망 유도mtDNA는포질로 방출

연구에서 괴사성 쇠망 유도를 발견한 후,mtDNA는포질에 현저하게 풍부하고 핵은DNA는뚜렷한 변화가 없다. 이 현상은 다양한 세포계에서 관찰할 수 있으며MLKL은의 존재.mtDNA는방출은 총량 증가와 함께 복제가 아닌 미토콘드리아 유출에서 비롯됨을 나타냅니다.。

3. mtDNA유도야IFN β표현의 핵심 계수

사용mtDNA는복제 억제제 (예:ddC는) 구축mtDNA는세포 결핍, 연구에 따르면 세포가 괴사성 쇠망을 일으킬 수 있다 하더라도,IFN-β의 표현이 거의 억제되었다.이것은 증명한다mtDNA는활성화cGAS-STING는통로, 인터페론 표현을 유도하는 핵심 포질DNA는출처。

4. mtDNA기존 구멍 메커니즘에 의존하지 않는 해제 (mPTP는、바크스/바크등)

연구는 이미 알려진 여러 가지를 배제했다mtDNA는미토콘드리아 투과성 변환 구멍과 같은 방출 메커니즘 (mPTP는), 전압 의존성 음이온 채널 (가상 데이터 센터）、바크스/바크괴사성 쇠망에서 공도 등의 작용.관련 억제제나 유전자 제거 모두 영향 없다mtDNA는방출은 그 메커니즘이 쇠망이나 초망과 다르다는 것을 제시한다.

5. 인산화MLKL은유도선 입체막 천공 및mtDNA는해방

면역 형광, 선글라스, 미토콘드리아 분리 실험을 통해 인산화를 실증하였다MLKL은미토콘드리아 외막과 내막에 위치하여 막 구조의 파괴를 유도하고 구멍을 형성하여 유도할 수 있다mtDNA는석방하다.MLKL은심린지와 결합하는 것은 미토콘드리아에 위치하는 관건이다.PLSCR3는(심린지 트랜스퍼 단백질) 결핍은 현저하게 감소할 수 있다mtDNA는석방 및IFN-β표현하다.

6. 마이크로파이프 구조의 무결성은mtDNA는석방에 필요한 조건

연구에 따르면 마이크로파이프 파괴제 (예: 아메바실린)콜치신、소분자 D-64131,장춘신염기Vincristine는) 를 통해 크게 억제 가능mtDNA는방출, 마이크로튜브 안정제는 이런 효과가 없다.마이크로튜브 파괴는 영향이 없지만MLKL은미토콘드리아로의 전위mtDNA는미토콘드리아 필름 또는MLKL은공도의 상호작용은 그 방출을 방해한다.

7. mtDNA-cGAS-STING통로 참여 괴사성 쇠망 관련 장염 모형

에서카스파스-8결핍 유도 생쥐 장염 모델에서 장 상피세포에서 인산화 발견MLKL은대폭 상향 조정,mtDNA는방출 증가,IFN-β표현이 올라가다.사용STING는억제제H-151염증 반응을 현저하게 경감시키고 인터페론 발현과 중성 입자세포 침윤을 줄일 수 있으며, 이 통로가 괴사성 쇠망 관련 염증성 질환에서 중요한 역할을 한다는 것을 제시한다.

3. 연구 결론

이 연구 시스템은 괴사성이 죽는 과정에서인산화MLKL은세포막을 파괴할 뿐만 아니라 미토콘드리아에 위치하여 유도할 수 있다mtDNA는포질에 방출, 활성화cGAS-STING는통로, 따라서 세포의 자주적인 방식으로 인터페론 표현과 염증 반응을 유도한다. 이 메커니즘은 전통적인 구멍 형성 단백질 (예:mPTP는등) 및 마이크로파이프 구조의 무결성이 필요합니다.이 발견은 염증성 질환에서 괴사성 쇠망의 역할을 이해하는 새로운 메커니즘을 제공하고 염증성 장 질환과 같은 관련 질환의 치료에 잠재적 표적을 제공합니다.

Ding Z, Wang R, Li Y, Wang X. MLKL은 necroptosis 유도에 미토콘드리아 DNA를 방출함으로써 cGAS-STING 경로를 활성화합니다.Mol 세포 2025 Jul 3;85(13):2610-2625.e5.도이: 10.1016/j.molcel.2025.06.005. PMID: 40614706.